Роль наследственной патологии у детей с тяжелыми формами неонатальных заболеваний (по данным отдаленного катамнеза)

Иванов Д.О., Чистякова В.Ю., Курзина Е. А., Исламова К.Ф., Иванова Л.И.,
Федоров О.А., Шахметова О.А., Урусова А.Б., Яшина Н.А., Вассерман Л.И.,
Лазурина И.Г., Маракулина И.Г., Тачмамедова Ж. К.,Чередникова Т.В., Клюхина Ю.Б., Грунте Н.А., Шабалов А.М., Плоцкая Н.А., Жидкова О.А., Селиванов В.П.
Санкт-Петербургская Педиатрическая Медицинская Академия
Российская Военно-Медицинская Академия
Санкт-Петербургский Государственный Университет

«Итак, первое и надежное средство, чтобы рождаемые были крепки и здоровы через всю жизнь, или, по крайней мере, чтоб могли удобнее приключающимся болезням, особенно в младенчестве, сопротивляться, зависит наипаче от самих рождающих. Почему оба родители, равномерно и те, кои в союз супружества когда-нибудь намереваются, как корень будующего плода, сами себя некоторым воспитания образом предуготовлять должны, чтоб быть всегда здоровыми» (Зыбелин С.Г., 1754).

Обоснование темы: Мы начали заниматься отдаленным катамнезом детей, потребовавших в неонатальный период проведения интенсивной терапии 2 года назад. По мере проведения исследования и первичной обработке данных наши представления об этих детях претерпели существенные изменения. Так, если в начале работы, нам представлялось, что возникновение у этих детей «острых» ситуаций в ранний неонатальный период, и, как следствие, необходимость проведения интенсивной терапии скорее «случайность» и если бы обстоятельства сложились по-другому, возможно этого могло и не быть, то в последующем мы были вынуждены пересмотреть эти положения.

И связано это с тем, что при анализе оказалось, что это изначально «больные» дети, «больные» уже внутриутробно. То есть подавляющие большинство из них имеет большое количество факторов риска, связанных как с неблагополучным состоянием здоровья родителей, так и наличием факторов риска антенатального периода. Поэтому, на сегодняшний день, возникновение у данной категории детей состояний, потребовавших проведение реанимации и интенсивной терапии в неонатальный период, представляется закономерностью. Исходя, из этих представлений и была сформулирована цель представленного фрагмента исследования.

Цель исследования: Выявление частоты и роли наследственной патологии у детей с тяжелыми формами неонатальных заболеваний.

Материалы и методы. Методы, с помощью которых обследованы дети, представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, все дети осмотрены педиатром, неврологом, пульмонологом. Всем детям проведено ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, нейросонография, электрокардиограмма, кардиоинтервалограмма, электроэнцефалограмма. Проведено антропометрическое обследование (65 показателей). Исследованы функции внешнего дыхания. Проведено психологическое тестирование. Проанализированы данные обменных карт беременных, историй родов, историй болезней и историй развития детей. По показаниям назначалось генетическое обследование.  

Обследованы дети 1991 и 1994 гг. рождения, находившиеся в периоде новорожденности на отделениях реанимации и интенсивной терапии. Выборка случайная, то есть в обследование включены все дети, поступившие на отделение за определенный календарный период, как правило, за первое полугодие, независимо от формы патологии, срока гестации и т.д... По состоянию на 2004 год мы располагаем данными о 53 детях 1991 года рождения (40% детей, включенных в выборку) и о 103 детях 1994 года рождения (50% детей, включенных в выборку). В данной работе представлены данные по 48 и 84 детям соответственно.

Неонатальный период. Поскольку выборка сплошная, обследованная нами популяция детей достаточно гетерогенна по сроку гестации и заболеваниям перинатального периода (В таблицы включены обследованные дети и дети, умершие до 2004 г.).

В таблице не представлены сопутствующие диагнозы: полицитемический с-м, гипербилирубинемия (в т.ч. ГБН), транзиторная гипогликемия и т.д. .

Как видно из представленных таблиц, большую часть детей составили доношенные. В 1994 г по сравнению с 1991 г. доля выживших недоношенных детей возрасла, как и количество детей, перенесших сепсис, а среди недоношенных – пневмопатии, что связано, по-видимому, с улучшением технологий лечения и выхаживания. Хотя большинство детей перенесло сочетанную патологию, тем не менее, наиболее частой причиной поступления новорожденных на отделение реанимации явилась перенесенная асфиксия, в ранний постнатальный период, осложнившееся пневмонией.

Для детей со сроком гестации 35 - 42 недели длительность пребывания на отделении реанимации составила в среднем 5 суток, для 62% она была менее 5 дней. Для 66 % детей длительность вентиляции была 2 суток и менее, для остальных – от 3-х до 7 суток.

Для детей со сроком гестации 32 – 34 недели длительность пребывания на отделении реанимации составила 8-10 дней, длительность вентиляции – составила 5-7 дней.

Для детей со сроком гестации менее 31недели длительность пребывания на отделении реанимации составила 18-19 дней, длительность ИВЛ 11 – 17 дней.

Как неоднократно отмечалось большинством исследователей, у детей, имеющих патологию неонатального периода, высока частота неблагоприятных антенатальных факторов и часто корни патологических процессов, возникающих в последующей жизни, уходят именно во внутриутробный период. Мы, разделяя эти взгляды, проанализировали особенности антенатального периода. У обследованных нами детей выявлены следующие особенности течения антенатального периода:

При ретроспективном анализе оказалось, что всего 35% детей родилось от I беременности. Обращает на себя внимание, что, несмотря на относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от формы патологии у новорожденного, имели осложненный акушерско-гинекологический анамнез. Искусственные аборты встречались от 25,6% до 86% женщин в разных группах детей, в среднем у 38%, и в некоторых группах превышали частоту встречаемости всех других неблагоприятных факторов. Хроническая соматическая патология встречалась с частотой 22 – 43%, хронические урогенитальные инфекции у 22 – 56%, гестозы от 37 до 65%, угроза прерывания от 14 до 66%, ОРВИ во время беременности от 5 до 60 %.

Как видно из приведенной таблицы, частота наследственной патологии, малых аномалий и пороков развития очень высока. Кроме того, большинство детей имеют сочетанную наследственную патологию. Обращает на себя внимание, что до 85% врожденной и наследственной патологии не выявлено и не описано в период новорожденности. К сожалению, возможно, именно это обстоятельство привело к тому, что к моменту обследования у 40 – 60 % детей наличие структурных аномалий сочетается с функциональными нарушениями.

Наиболее часто встречались аномалии костной и хрящевой систем. Они выявлены у 80 – 90 % детей и представлены сколиотическими деформациями скелета, воронкообразной грудной клеткой, аномалиями развития позвоночника, деформациями голеней и стоп.

Патология сердечно – сосудистой системы представлена, кроме больших пороков сердца (2 детей) пороками клапанов, дополнительными хордами, наличием незаращенных фетальных коммуникаций.

Что касается патология дыхательной системы, то у 4-х детей диагностирован хронический вторичный бронхит на фоне структурных аномалий легких, не выявленных в период новорожденности. Интересно отметить, что дети, имеющие различную патологию легких (рецидивирующие бронхиты, бронхиальную астму, аллергический ларинготрахеит) достоверно не отличаются по длительности и жесткости вентиляции в неонатальном периоде от детей, пульмонологически здоровых к настоящему моменту. Но у детей, имеющих хронический вторичный бронхит на фоне структурных аномалий легких, у всех в неонатальном периоде отмечалась затяжная пневмония, требовавшая проведения длитедьной ИВЛ.

У детей, имеющих бронхиальную астму, в 4 - 5 раз выше частота наследственной отягощенности по патологии легких в семьях, чем у детей, пульмонологически здоровых на момент обследования.

Обращает на себя внимание высокая частота патологии мочевыделительной системы. Так, у 40% детей выявлено расширение чашечно-лоханочной системы почек различной степени выраженности. У 4 детей, по данным УЗИ, отмечена подковообразная почка, удвоение почки.

Патология ЖКТ: у 7 детей представлена пороками, потребовавшими хирургического вмешательства в период новорожденности (атрезия пищевода, атрезия 12-перстной кишки, гастрошизис). Среди малым аномалиям наиболее часто выявлена деформации желчного пузыря, отмеченная у 40% обследованных. У 14% детей деформация сочеталась с диффузными изменениями печени различной степени выраженности, у 10% - с диффузными изменениями поджелудочной железы. В ряде случаев имелись клинически выраженные признаки дискенизии желчевыводящих путей.

У 61% обследованных детей выявлен геморрагический синдром. У 30% из них геморрагический синдром был в периоде новорожденности. При лабораторном обследовании выявлены признаки наследственной тромбоцитопатии, болезнь Виллебранда.

Патология нервной системы: в период новорожденности представлены спинномозговыми грыжами (2 детей) и синдромом Дауна (1 ребенок). У 2 детей 1994 года начала развиваться атрофия вещества головного мозга в возрасте 6 месяцев и 1 года. До этого момента дети развивались соответственно возрасту, в период новорожденности тяжелых неврологических нарушений не отмечено. Один из детей погиб. У одного ребенка выявлена атрофия лобных долей мозга на фоне МВПР (в периоде новорожденности не отмечена).

Задержка психомоторного развития у 4 детей 1994 года отмечается на фоне отсутствия очаговой неврологической симптоматики и морфологических изменений головного мозга (по данным НСГ и КТ).

Идиопатическая фокальная эпилепсия развилась у 2 детей в 3 года. По нашим данным, ни у одного ребенка, имевшего судорожный синдром в периоде новорожденности без сочетания с грубыми структурными изменениями, эпилепсия не развилась.

ДЦП развился у 3 детей, не имевших в неонатальном периоде тяжелого поражения ЦНС и соответствующей неврологической симптоматики.

В целом тяжелая неврологическая патология отмечена у 19% детей 1994 года и у 8% детей 1991 года. Возрастание частоты тяжелых исходов связано с увеличением частоты выживших детей, перенесших сепсис и детей, имеющих патологию нервной системы, связанную с генетическими дефектами и/или метаболическими нарушениями.

Обращаем внимание, что в группу детей, прошедших психологическое тестирование, пока не вошли дети с грубой органической патологией ЦНС, находящиеся в специнтернатах. Все обсуждаемые ниже дети посещают общеобразовательную школу, программа 1-3 и 1-4. В настоящей публикации мы рассмотрим особенности детей по следующим, пока крайне общим, когнитивным параметрам: восприятие, внимание, память (вербальная, невербальная, долговременная), уровень мышления.

По данным кластерного анализа обследованные дети разделились на две группы. Значимые различия обнаружились по целому ряду показателей:

1) по динамическим характеристикам (астения, динамика психомоторики, скорость мышления и речи);

2) по мотивационным характеристикам (инертность, интерес, сила побуждения);

3) по показателям развития психических процессов (восприятия и мышления).

Самые большие разрывы между показателями первой и второй группы в области динамики психомоторики; зрительного восприятия, понятийного мышления и данными о словарном запасе испытуемых.

На данный момент полное психологическое обследование прошли 45 детей 1991 года рождения. Психологическая норма отмечена у 44 %. У 56% детей данной выборки выявлено снижение показателей уровня мышления.

На данный момент полное психологическое обследование прошли 82 ребенка 1994 года рождения.

Психологическая норма выявлена у 39%. У 61% детей данной выборки выявлено снижение показателей уровня мышления.

В целом в данной группе можно отметить следующие психологические особенности: общее снижение памяти отмечается у 25% испытуемых, снижение вербальной памяти у 21%, невербальной у 31% детей. Долговременная память ниже возрастной нормы отмечается у 32%. Снижение восприятия продемонстрировали 14%, снижение внимания 43% испытуемых. Уровень интеллекта ниже среднего у 18% детей, выше у 34%. Диссоциация вербального и невербального компонентов мышления разной степени выраженности наблюдалась в 43 % случаев.

Следующий параметр, по которому проводилась оценка группой психологов - длительность нахождения ребенка на отделении реанимации. У детей, находившихся на отделении реанимации в течение 1 суток, когнитивные параметры в пределах нормы. Дети, пребывавшие в реанимации от 3 до 10 дней продемонстрировали общее снижение памяти у 27% и диссоциацию вербального и невербального компонентов интеллекта у 38% . Кроме того, у 53% детей данной группы выявлен интеллект выше среднего.

Дети, больше 10 дней находившиеся на реанимации, характеризуются снижением уровня вербальной памяти у 52%, общим снижением памяти у 34%, диссоциацией интеллекта у 83%.

Смертность: 9 из 10 умерших детей имели грубое органическое поражение ЦНС. У одного ребенка – синдром внезапной смерти. Младенческая смертность у детей, выписанных из ДГБ №1 в 1991 году, составила 0%, в 1994 году - 5%, детская смертность 3,8% и 8 % соответственно, что примерно в 50-100 раз больше, чем среднепопуляционная.

При анализе структуры наследственной патологии и характера сочетаний различных ее форм у каждого ребенка, а также особенностей развития детей, мы обнаружили факт, который нас вначале поразил: более, чем у 50% из них выявляется признаки наследственной дисплазии соединительной ткани. В конце концов, анализируя и обдумывая эти факты, мы поняли, что это тоже является закономерным фактом, учитывая «что состояние здоровья или болезни организма в большой мере определяется функциональным состоянием его соединительной ткани. Поскольку строение организма, его морфологический характер определяется состоянием его соединительной ткани, постольку и конституциональный тип определяется ею.

Мезенхима создает, однако, не одни только морфологические критерии сходства и различия конституций. Биохимические особенности конституции также в значительной мере определяется жизнедеятельностью физиологической системы соединительной ткани» (А.А. Богомолец, 1928). Принимая во внимание, что мы на сегодняшний день знаем о роли белков соединительной ткани, и, прежде всего коллагена, в росте, регенерации, поддержании целостности органов и тканей, водно-солевого равновесия, участия в реакциях иммунитета и гемостаза, заживления ран, переломов костей и т.д., становится понятным, что любой патологический процесс, возникший антенатально должен приводить к особенностям ее функционирования.

Кроме того, учитывая, что соединительная ткань состоит более чем из 100 белков, каждый из которых состоит из не одной полипептидной цепи, кодируемых разными генами, становится понятным существование большего количества наследственных заболеваний (наследственных коллагенопатий), связанных с дефектами синтеза этих белков. Очень часто эти заболевания не имеют четко очерченный клиники, что приводит к тому, что данные заболевания вообще не диагностируются. Ситуация осложняется еще тем, что практически не проводилось больших эпидемиологических исследований, позволяющих определить частоту их распространенности в популяции, выработать единую классификацию, общепринятые методы диагностики, лечения, диспансеризации. По разрозненным литературным данным можно предполагать, что распространенность их в популяции высока, не менее 10%.

Это приводит к тому, что врачи практически повседневно в своей практике сталкиваются с такими больными, испытывая определенные затруднения в диагностике и лечении. При этом эта ситуация уже продолжается около 100 лет. Например, если взять уже ставшую классической книгу М.С.Маслова «Учение о конституциях» (1924), то он выделял «Астеническую конституцию», клиническое описание которой очень напоминает клинику наследственных коллагенопатий. (Попутно заметим, что, учитывая широкую распространенность в популяции, наличие трудно дифференцированных типов необходимо снова вернутся к выделению такой аномалии конституции). Так и мы обследуя детей обратили внимание, что признаки коллагенопатий у них встречаются достаточно часто, чаще, чем в популяции. Это и заставило нас остановится на этом вопросе подробно.

Сразу же хотелось отметить, что у всех детей диагноз «наследственная дисплазия соединительной ткани» поставлен на основании клинико-генеалогических признаков, возможно, в дальнейшем им будут проведены биохимические и/или молекулярно-генетические методы диагностики. Мы отчетливо осознаем, что, к сожалению, только клиническая диагностика, позволяет диагностировать эти заболевания с большей или меньшей долей уверенности.

По нашим данным, 58 % детей 1994 года и 52 % детей 1991 года имеют множественные признаки недифференцированной коллагенопатии, проявляющихся как фенотипическими признаками, так и множественными структурными соединительнотканными аномалиями внутренних органов. Степень выраженности фенотипических проявлений различна.

Не имеют данных признаков 19 % и 17 % соответственно годам рождения. Остальные дети не могут быть четко разделены, т.к. имеют единичные фенотипические проявления данной патологии или не могут быть полностью обследованы.

При сравнении течения интранатального периода у детей, имеющих наследственную коллагенопатию и не имеющих, выявляются следующие различия:

При анализе данных, представленных в таблице были выявлены различия в структуре патологии неонатального периода и в течении заболевания у детей, имеющих выраженные признаки дисплазии соединительной ткани и у детей, их не имеющих. Особенно выраженные различия отмечаются для геморрагического синдрома, сепсиса, такой патологии, как ателектазы легких, пневмоторакс. Интересно также отметить, что наблюдаются различия по тяжести и длительности течения заболеваний. Длительность вентиляции более 5 суток отмечена:

- Недоношенные дети: у 44% детей, имеющих коллагенопатию и у 20% детей, не имеющих коллагенопатию;

- Доношенные дети: у 17% детей, имеющих коллагенопатию и у 10% детей, не имеющих коллагенопатию.

Длительность вентиляции менее 1 суток отмечена:

- Недоношенные дети: у 0% детей, имеющих коллагенопатию и у 20% детей, не имеющих коллагенопатию;

- Доношенные дети: у 21% детей, имеющих коллагенопатию и у 50% детей, не имеющих коллагенопатию.

Присоединение вторичной инфекции выявляется у 39% детей с коллагенопатией и у 22% детей без коллагенопатии.

В заключении, считаем необходимым, обратить внимание на следующие факты:

1) Для 81% женщин, ребенок, попавший на отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, был первым.

2) 83% семей, имеющих ребенка с тяжелыми неврологическими проблемами, распались.

3) После развода 82% женщин остались одни (вне зависимости от того жив или умер ребенок).

4) Второго ребенка родили 20% женщин после смерти первого или перевода в детский дом, у 70% из них второй ребенок родился в другом браке.

Выводы: 1) Судя по результатам отдаленного катамнеза, дети, нуждающиеся в интенсивной терапии и реанимации в раннем неонатальном периоде, имеют высокую частоту отклонений в состоянии здоровья по всем изученным органам и системам.

2) Смертность в данной группе детей превышает среднепопуляционную.

3) В обследованной группе выявлена повышенная частота наследственно обусловленных заболеваний, не всегда проявляющихся в неонатальный период.

4) Патология неонатального периода вносит существенный вклад в последующую социальную дезадаптацию обследованных семей.

5) Необходимо создание специальных программ реабилитации и диспансеризации для детей, прошедших неонатальную реанимацию, и их семей в рамках всей их последующей жизни.

6) Эффективность любого метода терапии в неонатальном периоде должна быть оценена по данным отдаленного катамнеза.

Источник: www.medlinks.ru