Создание препаратов на основе фармакологически активных конечных метаболитов

Оптимальным направлением по улучшению профиля антигистаминных препаратов явилось создание препаратов на основе фармакологически активных конечных метаболитов препаратов второго поколения.

Классические H₁-антагонисты, или первое поколение антигистаминных препаратов, являются конкурентными блокаторами H₁-рецепторов, и потому связывание их с рецептором быстро и обратимо. В связи с этим для достижения основного фармакологического действия требуются высокие дозы таких антагонистов, при этом чаще и интенсивнее проявляются их побочные свойства. Кроме того, кратковременность действия требует многократного применения в сутки.

Антигистаминные препараты первого поколения в терапевтических дозах оказывают блокирующее действие и на рецепторы других медиаторов, что объясняет спектр их нежелательных побочных эффектов - действие на сердечно-сосудистую систему, зрение, мочевыводящую систему, желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему.

В силу приведенных выше аргументов возникла необходимость создания таких противогистаминных препаратов, которые имели бы высокое сродство к H₁-рецепторам и обладали бы высокой избирательной активностью, не затрагивая рецепторов других медиаторов. Эта цель была достигнута в конце семидесятых годов прошлого века созданием антагонистов H₁-рецепторов нового поколения, которые соответствовали заданным фармакологическим свойствам, надежно блокировали H₁-рецепторы, могли быть использованы однократно в сутки. Многие H₁-антагонисты последнего поколения связываются с рецепторами неконкурентно.

Такие соединения с трудом вытесняются с рецептора, чем объясняется продолжительное действие таких препаратов. Препараты второго поколения не имеют побочных действий своих предшественников, в частности, не вызывают или вызывают крайне незначительное седативное действие. Эти препараты вошли в широкую практику врачей-аллергологов и других специалистов, стали весьма популярны во всем мире, в том числе в нашей стране (ARIA. Allergic rhinitis and its impact on asthma. WHO initiative, 2001).

Широко известен и применим в России лоратадин, существующий в аптечной сети под разными торговыми названиями (кларитин, кларотадин, кларисенс, кларидол и др.). Этот препарат назначается однократно в сутки в дозе 10 мг, не оказывает побочных кардиотоксических эффектов и не вызывает седации, разрешен к применению с раннего детского возраста в связи с высоким профилем безопасности. Но Лоратадин, как и некоторые другие препараты второго поколения антигистаминных средств, имеет некоторые ограничения по сочетанному применению с другими препаратами (макролиды, кетоконазол и некоторые другие).

Именно поэтому понадобилось совершенствовать и эти препараты. Большинство из них представляют собой пролекарства, то есть по поступлении в организм человека они подвергаются метаболизму, и лишь конечные продукты оказывают основное фармакологическое действие - блокаду H₁-рецепторов. Если по какой-либо причине метаболизм лекарственного средства нарушен, происходит накопление исходного продукта, который может обладать нежелательными эффектами.

Именно это произошло с терфенадином и астемизолом, которые при превышении рекомендованных терапевтических доз или при нарушении метаболизма вследствие поражения печени или сопутствующем приеме препаратов, угнетающих активность ферментов, участвующих в превращении указанных пролекарств в конечные метаболиты, вызывали нарушения сердечного ритма, в некоторых случаях закончившиеся смертельным исходом.

Оптимальным направлением исследований по улучшению профиля антигистаминных препаратов явилось создание препаратов на основе фармакологически активных конечных метаболитов препаратов второго поколения. Они должны были сохранить все преимущества препаратов второго поколения и не должны обладать побочными действиями на сердечно-сосудистую систему, а так же не взаимодействовать с лекарственными препаратами, угнетающими систему цитохрома Р450.

Первым антигистаминным препаратом, крайне незначительно подвергающимся метаболизму, был цетиризин. Следы метаболита цетиризина появляются в плазме через 10 часов. Период полуэлиминации цетиризина у взрослых после однократного приема 10 мг препарата составляет 7-11 часов. У пожилых этот показатель несколько больше, что связано с особенностью функционирования почек.

Для цетиризина характерен низкий объем распределения и высокая способность проникновения в кожу. При курсовом лечении постоянная концентрация в плазме достигается в течение 3 суток, и при дальнейшем применении не наступает его аккумуляция и не изменяется скорость элиминации.

Источник: Allergosite