Прогерия — редкая генетическая аномалия, ведущая к ускоренному старению и преждевременной смерти — до сих пор считалась совершенно неизлечимой. Группа американских ученых впервые добилась значительных успехов в лечении прогерии (к сожалению, пока только у мышей), о чем сообщается в последнем номере журнала Science.
Существует несколько разновидностей прогерии, самая тяжелая из которых — так называемый синдром Хатчинсона-Гилфорда, или детская прогерия. Больные этой страшной болезнью начинают стремительно стареть, не дожив и до двух лет. К десяти годам они похожи на глубоких стариков (хотя рост их обычно не превышает 1 м), а в возрасте 12-14 лет большинство из них умирает от старческих инфарктов. Лишь единицы доживают до двадцатилетнего возраста. По уровню умственного развития такие дети не уступают сверстникам, а часто и опережают их. К счастью, болезнь эта очень редкая (один больной ребенок на несколько миллионов; иллюстративный материал к этой болезни можно найти в медицинском атласе: S.S.Gellis, M.Feingold. Atlas of Mental Retardation Syndromes, 1968).
Причина болезни
Редкость синдрома Хатчинсона-Гилфорда затрудняет его изучение. Тем не менее в последние годы удалось установить, что основной причиной болезни является мутация, меняющая структуру белка преламина А. Этот белок участвует в создании «внутреннего каркаса» клеточных ядер. В клетках больных прогерией ядерные оболочки сморщиваются, ядра приобретают неправильную форму. Такие клетки не могут нормально делиться. В результате организм не только перестает расти, но и теряет способность заменять отмирающие клетки новыми, что и приводит к ускоренному старению.
У здоровых людей и животных белок преламин А перед тем, как приступить к исполнению своих «обязанностей», претерпевает ряд превращений. Сначала специальный фермент фарнезилтрансфераза прикрепляет к одному из его концов молекулу фарнезила. Затем фарнезилированный преламин А транспортируется в ядро. Фарнезил, вероятно, служит чем-то вроде условного сигнала, благодаря которому молекулы-транспортеры « понимают » , что данный белок должен быть доставлен на внутреннюю сторону ядерной оболочки. Наконец, фермент ZMPSTE24 отрезает у доставленного «по адресу» преламина А тот самый кончик, к которому был приделан фарнезил. В результате получается « зрелый » белок ламин А.
Нарушение любого из этих этапов чревато опасными последствиями. У больных детской прогерией преламин А изменен таким образом, что фермент ZMPSTE24 не может отрезать у него фарнезилированный кончик. В результате белок, уже встроенный во внутренний каркас ядерной оболочки, остается « недоделанным » , дефектным.
Как исправить генетическую аномалию?
К сожалению, способов заставить фермент ZMPSTE24 отрезать фарнезилированный конец у измененного преламина А пока не найдено. Из всех этапов созревания ламина А медицинскому вмешательству поддается лишь этап фарнезилирования (когда к преламину прикрепляется фарнезил). Эту операцию проделывает специальный фермент — фарнезилтрансфераза, а активность почти любого фермента можно подавить при помощи специальных лекарственных препаратов.
Последствия такого вмешательства могут быть двоякими. С одной стороны, преламин, возможно, будет менее эффективно доставляться по месту своего назначения — на внутреннюю сторону ядерной оболочки. Это плохо. С другой стороны, те молекулы преламина, которые все-таки попадут, куда надо, будут нефарнезилированными, то есть более похожими на нормальный «зрелый» ламин А. Это хорошо. Стало быть, весь вопрос в том, какой из эффектов — положительный или отрицательный — окажется сильнее.
То, что отрицательный эффект будет, ученые понимали заранее. Дело в том, что вещества, мешающие работе фарнезилтрансферазы (farnesyltransferase inhibitors, FTI) испытывались как возможное средство лечения рака: они подавляют деление клеток. Но предварительные эксперименты с отдельными клетками больных прогерией показали, что положительный эффект тоже есть: применение FTI снижает деформацию ядерных оболочек. Информацию о предварительных результатах экспериментов можно найти здесь.
Прогерию можно лечить! По крайней мере, у мышей
И вот дело дошло до экспериментов на мышах. Опыты проводились на искусственно выведенной линии мышей с отключенным геном ZMPSTE24. Эти мыши, как и следовало ожидать, страдают ярко выраженной прогерией, поскольку у них просто нет белка, способного отрезать фарнезилированные концы преламина А.
Результаты получились не идеальные, но все-таки весьма обнадеживающие. Применение FTI хоть и не привело к полному исчезновению симптомов прогерии, но очень сильно их ослабило. Без лечения мыши из данной линии начинают умирать от старости в возрасте около 4 месяцев (для сравнения, здоровые мыши живут до двух лет и более); лишь около половины особей доживает до 20-и недельного возраста. Однако из 13 мышей с отключенным геном ZMPSTE24, получавших лекарство (FTI), до 20 недель не дожила лишь одна.
Мыши с отключенным геном ZMPSTE24 уже в возрасте 14 недель дряхлеют настолько, что полностью теряют способность удерживаться в положении «вверх тормашками», уцепившись лапками за металлическую решетку. Половина мышей, принимавших FTI, успешно справлялась с этим акробатическим трюком даже в возрасте 20 недель.
В целом положительный эффект от лечения FTI у мышей, больных прогерией, оказался явно сильнее отрицательного. Но если давать FTI здоровым мышам (у которых ген ZMPSTE24 нормально работает), это приводит к замедлению роста.
Судя по всему, уже в ближайшем будущем врачи смогут заметно облегчить участь несчастных детей, больных «детской прогерией».
Источник:
Svobodanews.ru